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| ¿Podemos prevenir o mejorar la lipoatrofia? |
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Informe sobre el Encuentro de Lipodistrofia.Escrito para NATAP por Dr. Graeme Moyle Hospital Chelsea and Westminster, Londres, Reino Unido. VI Taller Internacional sobre Reacciones Farmacológicas Adversas y Lipodistrofia en VIH Washington, D. C., EE UU, 25-28 de octubre de 2004. Cuando le pidieron que definiera la pornografía, el juez del Tribunal Supremo de EE UU Potter Stewart dijo: “No puedo definirla, pero la reconozco cuando la veo”. Lo que subyace a esta respuesta también puede aplicarse a la lipodistrofia. Las definiciones sobre el síndrome han proliferado más rápidamente que los tratamientos exitosos dado el amplio reconocimiento de los cambios metabólicos y morfológicos observados durante la terapia antirretroviral. Los cambios morfológicos observados son muy estigmatizantes y las manifestaciones metabólicas y morfológicas pueden contribuir a un abanico de morbilidades, muy especialmente ataques de corazón e infartos. La ansiedad sobre el desarrollo de lipodistrofia puede llevar a arriesgarse a una progresión de la infección por VIH al retrasar el inicio de la terapia o al decidir interrumpir esa terapia para prevenir o intentar manejar los problemas, y arriesgar el manejo a largo plazo por medio de la modificación de la terapia establecida a regímenes alternativos. Los asuntos que se consideran típicamente bajo el titular de lipodistrofia, pero que pueden observarse separadamente o en combinación en personas en terapia antirretroviral, incluyen:
Este informe de NATAP se va a centrar en nuevas consideraciones relativas a las causas (etiología) y los tratamientos sobre la pérdida de grasa. Sólo por medio de la comprensión de la etiología se puede establecer un manejo óptimo de estos problemas. En concreto la etiología de la lipoatrofia periférica derivada de la terapia antirretroviral sigue siendo una conjetura. Las evidencias de los estudios transversales señalan a una interacción entre la propia enfermedad por VIH, factores genéticos del huésped y la medicación antirretroviral. Hay opiniones divergentes sobre la causa última de la lipoatrofia. En un sentido amplio, están los que piensen que el síndrome es multifactorial, los que creen que es sobre todo un efecto secundario de los fármacos con una papel más relevante de la inhibición de la gammapolimerasa del ADN mitocondrial asociada a los ITIN (la teoría de la toxicidad mitocondrial), y quienes defienden que es un fenómeno asociado a la reconstitución inmune o la mediación de las citoquinas. Los datos disponibles podrían utilizarse para apoyar cualquiera de estos puntos de vista.
Lecciones de las lipodistrofias heredadas Una discusión plenaria en la conferencia analizó los orígenes genéticos de la lipoatrofia/lipodistrofias familiares. Las mejor estudiadas son el síndrome Bernadelli-Siep de lipoatrofia total heredada y la lipoatrofia de Dunnigan, que es parcial. En el síndrome Bernadelli-Siep, los niños nacen con una insuficiencia de grasa y nunca desarrollan grasa subcutánea. Estos niños en general tienen dislipidemia grave, hambre constante (debido a una carencia de adipocitos producida por la leptina o “factor de saciedad”) y se convierten en diabéticos. Los niños tienen acumulación de grasa visceral, esteatosis hepática y enfermedad vascular acelerada. Se han identificado dos defectos genéticos, ninguno de los cuales parece evidente en personas con lipodistrofia por VIH. Se manejan con hipolipemiantes, terapias de sensibilización a la insulina y análogos de la leptina experimentales. Hasta ahora no muy bien. En la lipodistrofia de Dunnigan, la pérdida de grasa es sobre todo en las extremidades con la conservación o acumulación de la grasa en la cabeza y el cuello. Habitualmente, el síndrome se expresa en la adolescencia aunque los defectos genéticos están presentes desde la concepción, desde luego. De hecho, las personas con el mismo defecto genético pueden variar sustancialmente en la expresión física del síndrome. A destacar que las personas que siguen activas y con un índice de masa corporal (IMC) normal tienden a tener menos manifestaciones patentes y mejores marcadores metabólicos. El tratamiento es para el síndrome Bernadelli-Siep aunque los fármacos tiazolidina (TZD) como rosiglitazona pueden ser especialmente útiles y una troglitazona TZD relacionada se ha asociado con un poco de recuperación de grasa. Se ha informado de dos defectos genéticos. El defecto más común es en un gen que codifican las láminas que soportan el núcleo celular. Las personas con estas láminas defectuosas puede que tengan células con núcleos extraños. Otras dolencias asociadas con defectos en las láminas son algunas distrofias musculares. Las personas con lipoatrofia asociada al VIH no parecen tener defectos en las láminas, aunque la investigación sobre este aspecto es limitada. En la otra forma de lipoatrofia de Dunnigan está presente un defecto en los receptores ppar-gamma. Estas señales celulares se asocian con la sensibilidad a la insulina y ha habido informes de que reduce la presencia de los inhibidores de la proteasa in vitro. Los fármacos TDZ sobrerregulan los ppar-gamma. Esto parece una línea de investigación más interesante... Los fármacos TZD han sido probados en personas con lipoatrofia por VIH. En algunos estudios de 12 semanas se han sugerido beneficios frente a placebo. No obstante, a las 24 o las 48 semanas no se han observado esos beneficios, con independencia de si los pacientes estaban tomando o no inhibidores de la proteasa, tomando o no d4T o AZT. Otros datos sobre el estudio más grande controlado por placebo de rosiglitazona 8mg/día indicaron que incluso 96 semanas de terapia con este agente no mejoraba la masa grasa de las extremidades. Pese a que la sensibilidad a la insulina mejoraba con rosiglitazona, los lípidos tendían a ir peor. Esto también se ha visto con algunos estudios en pacientes diabéticos. Pese a que no se han probado otros pioglitazones TZD aprobados (y eso que se sabe que tienen un perfil de lípidos ligeramente mejor), los datos con rosiglitazona y algunos aspectos de la interacción farmacológica con pioglitazona sugieren que es improbable que se lleven a cabo estudios a gran escala con esta última. Algunos fármacos que actúan a través de diferentes ppars están actualmente en desarrollo, por lo que pueden ser tomados en consideración después de su evaluación en sujetos diabéticos. El papel de los nucleósidos análogos de la timidina. Mientras que ninguna de las lipodistrofias heredadas descritas está asociada con desórdenes mitocondriales, la creencia de que la toxicidad mitocondrial se encuentra implicada en la pérdida de grasa sigue siendo prevalente. Los análogos de nucleósido/tido como lamivudina, emtricitabina, abacavir o tenofovir que parecen tener un bajo potencial de toxicidad mitocondrial in vitro en general no parecen asociarse con pérdida de grasa en las extremidades, incluso tras un seguimiento prolongado. Otros acontecimientos relacionados con la toxicidad mitocondrial como la acidosis láctica, la miopatía o la neuropatía periférica también se observan con muy poca frecuencia con estos fármacos. La preferencia por estos fármacos como terapia de inicio no se basaría sin más en su potencia establecida y la disponibilidad en las formulaciones de dos fármacos en una pastilla utilizable para una dosis de una vez al día sino también en la reducción del riesgo de efectos secundarios a largo plazo. Los datos del estudio GS903, en que tenofovir se comparó con d4T, ambos con 3TC y efavirenz como terapia de inicio, están sujetos a examen detallado según la Definición de Caso de Lipodistrofia del VIH. Esta definición de lipodistrofia ya publicada se basa en 417 ‘casos’ y 371 ‘controles’ (a partir del acuerdo entre el examen físico del médico y un cuestionario contestado por el paciente en presencia de lipodistrofia ‘moderada o grave’) que estaba ligada a la demografía, el estado de la infección por VIH, el histórico de antirretrovirales y fármacos metabólicos, antropometría, sangre metabólica en ayunas, la absorciometría radiológica de energía dual (DEXA) y escáner de tomografía computerizada (TC) abdominal. Entonces se formuló un modelo (‘mejor encaje’) de definición que incluía la edad, el sexo, la duración de la infección por VIH, el estadio de la enfermedad por VIH, índice cintura/cadera, intervalo aniónico, colesterol de lipoproteínas de alta densidad, índice de grasa troncal/periférica, porcentaje de grasa en piernas, índice de grasa intra/extra abdominal, que presentaba una sensibilidad del 79% (intervalo de confianza del 95%: 70-85%) y especificidad del 80% (IC del 95%: 71-87%) para el diagnóstico de lipodistrofia. (En otras palabras, el modelo y el médico/paciente no estuvieron de acuerdo en un 20% de las veces sobre si una persona tenía o no tenía lipodistrofia.) La conclusión a la que se llegó fue que no sólo los médicos y los pacientes suelen estar en desacuerdo sobre la lipodistrofia, sino que los tests de sangre y los escáneres no necesariamente pueden determinar qué están viendo el médico y el paciente. También se han desarrollado otros modelos que impliquen una valoración menos técnica, además de establecerse diferentes grados de gravedad. Unos informes espontáneos sobre lipodistrofia en el GS903 por parte de los investigadores indicaban que en la semana 96, el 1% de las personas tratadas con tenofovir y el 12% de las tratadas con d4T tenían lipodistrofia. A la semana 144 estos datos eran del 3% y del 19% respectivamente. Los datos del escáner DEXA indicaban que en ambos momentos los pacientes con tenofovir tenían como promedio una grasa ‘normal’ en las extremidades (~8kg) mientras que los pacientes con d4T tenían una baja grasa en las extremidades (~5kg). Al aplicar la versión de la definición de caso que utilizó datos de DEXA pero no de TC a los datos del GS903, las cifras de casos de lipodistrofia en los grupos de TFV y d4T eran del 6% y del 31%, respectivamente, a la semana 96. A la semana 144, ningún paciente del grupo de TFV tenía lipodistrofia de grado 2, 3 o 4 según la definición de caso, mientras que el 7,9%, el 2,6% y el 3,5% de los pacientes con d4T tenían cambios de grado 2, 3 y 4, respectivamente. Pese a que había pocos casos de lipodistrofia leve en el grupo de tenofovir, el presentador, Andrew Carr, señaló que en la población general habría un índice similar de lipodistrofia ‘leve’. Esto quiere decir que la población de tenofovir en GS903, después de 3 años de tratamiento con TDF+3TC+EFV no tenía más lipodistrofia de la que se esperaría en la población general. Esto parece que exonera bastante bien a estos fármacos de cualquier intervención en las causas de la lipodistrofia pero indica que los autores, en sus informes espontáneos, pueden infravalorar en buena medida la extensión de la lipodistrofia en el grupo de d4T. Ahora que el uso de d4T ha disminuido de forma drástica, la atención se ha desviado hacia la contribución de otro análogo ampliamente prescrito, AZT. La epidemiología y los limitados datos prospectivos indican que AZT contribuye a la pérdida de grasa, pero esta pérdida se produce a un ritmo menor, y quizás también en menor extensión que con d4T. Está claro que AZT, de forma similar a la estavudina, afecta al contenido de ADN mitocondial en los adipocitos. Un estudio clínico en el que se realizó un seguimiento de los cambios del contenido de ADN mitocondrial en las biopsias de grasa subcutánea de personas que iniciaron una terapia basada en AZT o en d4T, mostró que tras el inicio de la terapia antirretroviral hubo un descenso progresivo en el contenido de ADN mitocondrial en los adipocitos. El descenso del ADN mitocondrial fue más rápido y más agudo con d4T, pero también se produjo con AZT. Las personas que recibieron regímenes basados en abacavir o tenofovir no presentaron descensos del contenido del ADN mitocondrial a lo largo del tiempo, y las personas que cambiaron de regímenes con d4T o AZT a otros que no contenían análogos de la timidina observaron una recuperación del contenido de ADN mitocondrial hasta llegar a niveles “normales”. Los descensos en el ADN mitocondrial fueron apreciados en muestras de grasa tomadas relativamente pronto tras la iniciación de la terapia antirretroviral (TAR) a pesar de ser ése un momento en el que típicamente la masa grasa está aumentando. Esto puede ser debido a que el estado de salud está aún mejorando durante los meses iniciales de la terapia, llevando a un aumento de grasa y peso, mientras que los niveles de ADN mitocondrial pueden estar aún por encima del umbral a partir del cual se iniciaría la disfunción celular. Una vez superado ese umbral, la masa de grasa empieza a disminuir. Por ello, el Dr. David Nolan, autor de la presentación, sugirió que los cambios tempranos del ADN mitocondrial en la grasa puede predecir, o al menos ser un indicador de una futura pérdida de grasa en las extremidades. Lamentablemente, los datos previos han sugerido que el ADN mitocondrial proveniente de fuentes más accesibles, tales como las células mononucleares de la sangre periférica (CMSP), quizás no sirvan como predicción de daños en el ADN mitocondrial de los adipocitos, ya que el fármaco tiene efectos especiales sobre el tejido. Inicialmente, la atención sobre el posible papel de AZT en la pérdida de grasa era limitada, no sólo debido a la evidencia de los mayores efectos del d4T, sino también debido a estudios in vitro y enzimáticos con AZT que sugerían que este fármaco tenía efectos modestos, si es que tenía alguno, sobre el ADN mitocondrial o la gamma polimerasa del ADN. Esto era así a pesar de la evidencia proveniente de la práctica clínica respecto a los efectos de AZT sobre la función mitocondrial, notable respecto a la miopatía y la acidosis láctica. En la literatura existen numerosos estudios que han indicado que la toxicidad mitocondrial con AZT puede surgir a través de otros mecanismos aparte de la inhibición de la gamma polimerasa, el mecanismo de daño mitocondrial de los ITIN-‘d’. Un estudio de AZT en células no-mitóticas en donde es activado sólo por el enzima timidina quinasa-2 expresado por la mitocondria, sugería que AZT se convirtió en la forma monofosfato, y en muy poca medida en las formas antivirales trifosfato. Sin embargo, AZT o AZT-monofosfato inhiben la fosforilación del nucleósido “natural” timidina. Al bloquear la fosforilación de la timidina natural, las deficiencias en esta pieza clave del ADN mitocondrial puede conducir a un agotamiento del contenido del ADN mitocondrial o a defectos en él. Estos efectos del AZT en el conjunto de la timidina natural fosforilada fueron observados tanto en células miocárdicas y hepatocitos, líneas de células en donde la toxicidad del AZT puede ser observada en la práctica clínica. Ciertamente, está justificada la repetición de estos experimentos en adipocitos y pre-adipocitos. Sin embargo, d4T y AZT no actúan sólo vía ADN mitocondrial. Al ser administrados en voluntarios sin VIH durante dos semanas, tanto AZT/3TC como d4T/3TC condujeron a un cambio en un número de genes del metabolismo de los lípidos e inhibió la transcripción del ARN mitocondrial. Se advirtió que estos efectos revertían gradualmente al retirar los fármacos. Estos datos sugieren que los nucleósidos timidina pueden afectar a la actividad celular en un número de puntos que probablemente influyen en la función de los adipocitos. Esto nos deja sin nuevos datos referentes a las manipulaciones de la terapia, sean éstas cambio de fármacos o adicción de fármacos que probablemente beneficien la pérdida de grasas. En donde sea posible, la aproximación es intentar y cambiar de d4T o AZT a una base “benigna”, como parece evidenciado para el abacavir, pero cada vez más posible que sea cierta para tenofovir. La otra herramienta de manejo es la reconstrucción facial.
¿Qué implante facial usar? La FDA, la EMEA (siglas en inglés de la Agencia Europea del Medicamento) y algunos organismos europeos de financiación, han apreciado la necesidad de hacer accesible el tratamiento de cirugía estética para aquellas personas que presenten una lipoatrofia facial estigmatizante. Los agentes utilizados en estas aproximaciones quirúrgicas se conocen como implantes.
Hay que resaltar que algunos implantes permanentes pueden ser total o parcialmente retirados si la condición subyacente mejora. Los implantes son necesarios debido a la pérdida de masa de tejido por el proceso de lipoatrofia. Los estiramientos faciales no pueden ocultar la pérdida de tejido, sino simplemente tensar parte de la piel que se haya quedado fláccida debido a la perdida de masa tisular. Por ello, los beneficios de los estiramientos faciales para mejorar la lipoatrofia facial son modestos y generalmente temporales. Ácido poliláctico (NewFill o Sculptra) es un material inyectable y bio-absorbible que hace años que ha sido aprobado en Europa y es el único agente actualmente aprobado por la FDA para la lipoatrofia facial asociada al VIH. La sustancia estimula los fibroblastos de la piel para producir colágeno, lo que lleva a desarrollar una piel más gruesa, pero de aspecto natural. En muchos sentidos, esta acción es similar a la de inyectar colágeno, excepto porque tiene un efecto más duradero. En los días posteriores a la inyección es necesario masajear con frecuencia la zona inyectada para evitar la formación de nódulos. Por lo general, los resultados en la zona temporal son menos satisfactorios que en la zona de las mejillas. El ácido poliláctico se reabsorbe gradualmente en un periodo de 2-3 años y por lo tanto, se puede suponer que esté activo la mayor parte de este tiempo. Pueden necesitarse “retoques” a intervalos regulares para mantener los beneficios óptimos. La poliacrilamida no está aprobada por la FDA, pero ha sido usada en clínicas de Europa (en donde están aprobadas varias preparaciones con ella) y Latinoamérica. Los datos presentados consistieron fundamentalmente en grandes series clínicas acompañadas por fotografías impresionantes. Estos productos son relativamente viscosos y se inyectan subcutáneamente. Tras la inyección, las sustancias se encapsulan como un implante. No hubo informes sobre temas de seguridad a largo plazo. Muchos pacientes no tienen grasa en otros puntos del cuerpo para transferir a las áreas faciales y, si el proceso patológico que condujo a la pérdida de grasa continúa, la grasa transferida puede perderse rápidamente. Desde el punto de vista cosmético, la aparición de bultos puede suponer un problema. El método más usado para transferir grasa se conoce como técnica de Coleman. Un estudio parcialmente aleatorizado evaluó los beneficios del ácido poliláctico respecto a la poliacrilamida no reabsorbible y la transferencia de grasa por la técnica de Coleman en 59 personas con lipoatrofia facial. Los pacientes fueron tratados de un modo no estandarizado, de modo que el tratamiento siguió hasta que tanto cirujano como paciente estuvieron satisfechos. No fue sorprendente, por tanto, que las puntuaciones en la escala analógica visual respecto a la satisfacción inicial del tratamiento no mostraran diferencias con el ácido poliláctico y con la poliacrilamida. La transferencia de grasa presentó algunos problemas. Tres personas que habían recibido grasa de joroba de búfalo y una persona a la que se le transfirió la grasa de un lugar subcutáneo estándar desarrollaron el “síndrome del hámster”, tal y como lo describieron los autores, con un desarrollo de la acumulación de grasa y algún desplazamiento de la grasa transferida. Como resultado, los autores sugirieron que la transferencia de grasa no debería realizarse con grasa de áreas donde se ha acumulado. El estudio está en curso y aunque metodológicamente imperfecto, es probable que proporcione alguna indicación de la durabilidad, los pros y los contras de estas aproximaciones.
COMENTARIO Cuando señala cambiar un régimen que contenga AZT a otros regímenes de base más “benigna” cita abacavir y con más énfasis tenofovir. Es ahí donde se va a dar la batalla. Gilead ya ha comercializado FTC (emtricitabina) con el mismo precio que 3TC pero en realidad su objetivo está en el combinado tenofovir más emtricitabina (TruvadaÒ) que insiste en comparar con AZT + 3TC (CombivirÒ). Pero la apuesta de GlaxoSmithKline para defender sus nucleósidos parece que va a ser en realidad 3TC + abacavir (que se espera que esté comercializado en España después del verano con el nombre de KivexaÒ). Hay varios estudios en marcha y la interpretación de sus resultados se puede convertir en una reedición de la rivalidad que hubo entre Glaxo y Bristol-Myers Squibb (BMS) hasta la llegada de tenofovir. BMS, precisamente, no parece que haya conseguido convencer de las bondades de atazanavir (las ventas son menores a las esperadas), algo sin duda influido por un precio superior a lopinavir/ritonavir (KaletraÒ). Esto nos da una idea de que la percepción sobre riesgo cardiovascular relacionado con los trastornos metabólicos y la propia lipodistrofia es todavía limitada. En cuanto a las técnicas de reparación facial, se hacen pocos estudios, se avanza con demasiada lentitud y está limitada por ahora a quien puede permitírselo económicamente. Es un pez que se muerde la cola: como hay que pagar, no hay casos suficientes; sin casos suficientes, los datos estadísticos son pobres; como no hay suficiente evidencia científica, no se empuja para su adopción definitiva.Un atraso.
Fuente: comunicado de de prensa de Berbés asociados publicado en acceso.com (español) |